Programme de recherche : Axes

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Développement et plasticité du muscle lisse digestif : Régulations métabolique et mécanique

S.Faure, S. Deshayes, N. Chauvet, P. Sicard, A. Falco, K. Konate

Le tube digestif est un organe creux complexe allant de la bouche à l’anus et présentant différentes morphologies suivant l’axe rostro-caudal. La motricité digestive est générée par la contraction et le relâchement de muscle lisse qui sont coordonnés par le système nerveux entérique et les cellules interstitielles de Cajal. Au cours du développement, le tube digestif est initialement composé de mésenchyme et d’endoderme avant d’être colonisé par les cellules dérivées de la crête neurale à l’origine du système nerveux entérique (Faure et de Santa Barbara, 2011; Chauvet et al. 2018). Les progéniteurs mésenchymateux se différencient en cellules musculaires lisses (Smooth Muscle Cells, SMCs) en entrant séquentiellement dans un programme de détermination, de différenciation et de maturation. De plus, les SMCs matures présentent la capacité unique de pouvoir se dédifférencier en progéniteurs prolifératifs afin d’assurer la croissance du tissu digestif pendant la période pédiatrique (Le Guen et al. 2015).

Nos études portant sur le développement du muscle lisse digestif ont permis de montrer que la régulation des voies de signalisation BMP, FGF, NOTCH, et YAP/TAZ est essentielle dans le contrôle de la différenciation des SMCs et leur plasticité (Notarnicola et al., 2012; Sagnol et al., 2014; Faure et al. 2015; Sagnol et al. 2016; McKey et al. 2016; Guérin et al. 2020). La voie YAP/TAZ contrôlant l’expression de régulateurs de la dynamique du processus de fusion/fission des mitochondries (Nagaraj et al. 2012; Deng et al. 2016), nous nous intéressons au métabolisme mitochondrial. Il est aujourd’hui bien argumenté que les cellules souches pluripotentes embryonnaires, en se différenciant, abandonnent la voie de la glycolyse au profit de la phosphorylation oxydative. Cette notion de plasticité métabolique en fonction des besoins cellulaires n’est pas restreinte aux cellules cancéreuses ou aux cellules souches pluripotentes ; elle pourrait s’appliquer aux progéniteurs mésenchymateux digestifs lors de leur différenciation.

Par ailleurs, nous nous sommes récemment intéressés aux mécanismes qui caractérisent la maturation du muscle lisse digestif et avons établi un profil transcriptomique des étapes tardives du processus de différenciation (données de l’équipe). Nous avons évalué les mécanismes qui régulent la motricité digestive au cours du développement et avons montré que le système nerveux entérique et les cellules interstitielles de Cajal sont essentiels à la différenciation et la fonctionnalité du muscle lisse digestif (Faure et al. 2015; Bourret et al. 2017; Chevalier et al. 2020).

Les objectifs de l’axe de Recherche Fondamentale sont de mieux caractériser les mécanismes qui régulent le processus de différenciation des progéniteurs mésenchymateux, en mettant plus particulièrement l’accent sur la régulation métabolique mitochondriale (objectif 1) et de déterminer les mécanismes qui gouvernent la maturation des SMCs et la mise en place de la motricité digestive (objectif 2). La force de ce projet repose sur la multitude d’approches complémentaires développées, alliant modèle animal et nouvelles approches innovantes (échographie sur embryon de poulet, imagerie en 3 dimensions), utilisation in vitro de modèles de cellules digestives primaires aviaires et humaines, évaluation du métabolisme mitochondrial et développement de nouvelles approches de dérégulation génique (Deshayes et al. 2020).