Programme de recherche : Axes

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Développement et plasticité du muscle lisse digestif : Régulations métabolique et mécanique

P. de Santa Barbara, A. Sultan, P Boisguérin, S. Marchal, C. Breuker, E. Vivès, L. Maïmoun, A. Bourret

Les cellules musculaires lisses présentent la capacité unique de pouvoir se dédifférencier en progéniteurs prolifératifs. Si cette plasticité est essentielle au maintien de l’homéostasie du tissu digestif pendant la période pédiatrique, sa dérégulation pourrait conduire à des altérations fonctionnelles et au développement de sarcomes digestifs (Le Guen et al. 2015).

Nous nous intéressons à la caractérisation des mécanismes qui gouvernent la plasticité du muscle lisse digestif dans différentes pathologies:

-Le syndrome de PseudoObstruction Intestinale Chronique (POIC): ce syndrome se réfère à un groupe hétérogène de désordres cliniques caractérisés par une constipation chronique, mais sans qu’aucun obstacle ne soit mis en évidence. Nos travaux ont montré que les patients POIC pédiatriques présentent une altération de leur muscle lisse digestif, associée à une expression anormales des acteurs de l’immaturité du muscle lisse (Notarnicola et al. 2012; Chetaille et al. 2014; Martire et al. 2021).

-L’obésité: c’est une maladie chronique complexe qui entraine souvent de nombreuses complications gastro-intestinales, y compris un risque accru de vidanges gastriques et de cancers de l’estomac de cancers de l’estomac (Breuker et al. 2018; Maimoun et al. 2019; Maimoun et al. 2020). Ces complications sont mal étudiées dans la pratique clinique et en recherche. Récemment, nos travaux ont montré un remodelage de la paroi gastrique chez les patients obèses (données de l’équipe).

-Les tumeurs stromales gastro-intestinales (GIST): se sont des sarcomes issues des cellules interstitielles de Cajal (ICCs) ou de leurs progéniteurs mésenchymateux communs aux ICCs et SMCs. Si le traitement des patients par l’Imatinib augmente initialement la survie des patients, il conduit à l’apparition de GISTs secondaires agressifs et résistants. Nos travaux ont montré l’expression anormalement élevée des marqueurs de l’immaturité du muscles lisse, expression  associée à un pronostic défavorable (Hapkova et al. 2013; Guérin et al. 2020). De plus nous avons montré que l’inhibition de l’expression de ces marqueurs d’immaturité conduisait à une différenciation des cellules tumorales GIST en SMCs moins prolifératives.

Les objectifs de l’axe de Recherche Translationnelle sont d’étudier l’importance de la dédifférenciation et de l’immaturité dans les pathologies fonctionnelles (pédiatriques et adultes) et les sarcomes. Nous identifierons les mécanismes moléculaires impliqués afin de développer des approches thérapeutiques ciblées (Boisguérin et al. 2020) pour améliorer la différenciation et la fonctionnalité du muscle lisse. Ce projet repose sur la multitude d’approches complémentaires et multidisciplinaires (physiopathologie et synthèse chimique).